隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步與發(fā)展，有一種給藥技術(shù)正受到國(guó)際醫(yī)藥界的廣泛重視。相較于傳統(tǒng)的給藥技術(shù)，它能繞過(guò)肝臟首過(guò)效應(yīng)，避免藥物在胃腸道被破壞，同時(shí)還能自行操作并能實(shí)現(xiàn)良好的患者依從性，它就是透皮給藥系統(tǒng)。

01 透皮給藥系統(tǒng)

藥物透皮給藥系統(tǒng)(transdermal therapeutic system，TTS或transdermal delivery system，TDS）或經(jīng)皮吸收制劑，是指在利用藥劑學(xué)、物理學(xué)和化學(xué)方法，促使藥物以恒定速率（或接近恒定速率）透過(guò)皮膚表面進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，產(chǎn)生全身或局部治療作用的新劑型。狹義的透皮給藥劑型為貼劑或者貼片；廣義上的TDS不僅包括貼劑（片），還包括軟膏劑、硬膏劑、搽劑和氣霧劑以及以及傳統(tǒng)的貼膏等非創(chuàng)新型劑型。透皮給藥系統(tǒng)是繼口服、注射之后的第三大給藥系統(tǒng)。

02 起源

皮膚給藥的雛形最早可以追溯到原始社會(huì)，當(dāng)時(shí)的人們面對(duì)自然災(zāi)害、猛獸天敵等威脅尋求智慧的消除病痛的方法，在反復(fù)實(shí)踐過(guò)程中，學(xué)會(huì)將泥土、樹葉、草莖等搗爛涂敷加速外傷愈合。早在古埃及和古巴比倫時(shí)期（大約在公元前3000年），人們已經(jīng)懂得提取植物、動(dòng)物或者礦物的某些成分，構(gòu)成了藥膏、藥水甚至是貼劑的雛形。

中國(guó)古代關(guān)于貼敷技術(shù)最早的文字記載出自公元前3世紀(jì)《帛書·灸經(jīng)》中，“蜢……以薊印其中顛”，即當(dāng)時(shí)的人們已經(jīng)學(xué)會(huì)了用芥子泥貼敷百會(huì)穴，使局部皮膚發(fā)紅，從而治療毒蛇咬傷。此后的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中也有“內(nèi)者也可以外治”的記載，證明了貼敷療法用于治病已經(jīng)初見成型。早期的膏藥通常含有諸多草藥成分，輔以織物或紙張作為背襯，成為如今皮膚給藥的前身。

03 屏障

皮膚是作為人體的第一道防線，具有保護(hù)機(jī)體免受各種物理、化學(xué)微生物等因素侵襲的作用，但也正是這樣密不透風(fēng)的“磚墻結(jié)構(gòu)”給透皮給藥出了難題。

皮膚覆蓋于人體表面，是人體最大的器官，成年人全身皮膚面積大約是2平方米，質(zhì)量約占體重的15%。從解剖學(xué)層面上，皮膚分為表皮、真皮和皮下組織3 個(gè)部分。表皮作為皮膚的最外層，分別由角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層和基底層組成，這一層主要由負(fù)責(zé)產(chǎn)生角蛋白的角質(zhì)細(xì)胞組成。真皮是由膠原纖維和蛋白多糖構(gòu)成的結(jié)締組織基質(zhì)層，由皮脂腺、毛囊、汗腺、神經(jīng)末梢和血管組成。這一層結(jié)束于皮下組織，包括脂肪球和脂肪組織，負(fù)責(zé)表皮組織的培養(yǎng)。皮下組織則充當(dāng)皮膚下表面與脂肪間連接作用，保持二者高度契合。

藥物作為體外物質(zhì)，需通過(guò)經(jīng)皮吸收才能進(jìn)入體內(nèi)，而藥物滲透進(jìn)入體內(nèi)的主要途徑有3 種：

① 透過(guò)角質(zhì)層，不直接穿過(guò)細(xì)胞，進(jìn)行細(xì)胞間的滲透吸收。

② 透過(guò)角質(zhì)層，直接穿過(guò)細(xì)胞，進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)的滲透吸收。

③ 通過(guò)皮膚附屬器， 例如汗腺、毛囊等進(jìn)行滲透吸收。然而皮膚附屬器相對(duì)于整體皮膚而言占比較小，并非是主要的途徑。

在所有皮膚層中，角質(zhì)層屏障效應(yīng)最強(qiáng)，其中的角質(zhì)層細(xì)胞和細(xì)胞間脂質(zhì)組成的磚墻結(jié)構(gòu)，阻滯了藥物的經(jīng)皮吸收，所以使藥物透過(guò)角質(zhì)層是經(jīng)皮給藥系統(tǒng)開發(fā)過(guò)程中的最重要任務(wù)。

04 透皮技術(shù)創(chuàng)新方法

由于存在皮膚屏障，大多數(shù)藥物無(wú)法直接滲透皮膚進(jìn)入血液系統(tǒng)，因此很難獲得與其他制劑相同的生物利用率。目前常用的促滲方法包括：化學(xué)方法、藥劑方法和物理方法。

1）化學(xué)促透方法

化學(xué)促透方法自20 世紀(jì)60 年代開始在TDDS中應(yīng)用，到目前為止，人們一直致力于尋找具有安全、高效特性的理想化學(xué)促透劑。目前化學(xué)促透劑已有很多種，但完全符合理想促透劑標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)促進(jìn)劑尚未發(fā)現(xiàn)。促進(jìn)劑的分類方式有很多，按照促透藥物的理化性質(zhì)，可將促透劑分為親水性促透劑、親油性促透劑、兩親性促透劑。在已知的文獻(xiàn)研究中不難發(fā)現(xiàn)，常見的親水性促透劑有香芹酮、薄荷醇; 常見的親油性促透劑有檸檬精油; 兩親性促透主要有氮酮、吡咯酮類、萜類物質(zhì)、脂肪酸類等，其中氮酮、吡咯酮類、不飽和脂肪酸等對(duì)水溶性藥物促透作用相對(duì)較好?；瘜W(xué)促進(jìn)劑主要作用是為提高藥物在處方和或皮膚中的溶解度，改變藥物的熱力學(xué)性質(zhì)與角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層相互作用、與角質(zhì)層蛋白質(zhì)相互作用或者與藥物形成離子對(duì)。

2）藥劑學(xué)促透方法

藥劑學(xué)作為賦予藥物一定劑型，使其具有一定功能、結(jié)構(gòu)并能作用于所需要的特定給藥途徑的重要學(xué)科。在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中其主要通過(guò)改變藥物的結(jié)構(gòu)或使用特定結(jié)構(gòu)包裹藥物，使其具有能增強(qiáng)藥物透過(guò)皮膚能力的特性，最終使人體能吸收、分布、代謝該化合物。主要的藥劑學(xué)促透方法有脂質(zhì)體、醇質(zhì)體、微乳等。

脂質(zhì)體由磷脂等類脂形成的雙分子層且完全封閉的小囊組成，分為單層和多層，粒徑通常為20 ～ 3500 nm。脂質(zhì)體促滲主要是其能夠較好的包裹親水或者親油性藥物，可作為難溶性藥物的載體，對(duì)藥物有增溶的效果。但由于常規(guī)的脂質(zhì)體更多是使藥物滯留在表皮的上部或角質(zhì)層上部，只能作為局部用制劑，不適合全身給藥。一種新的藥物制劑傳遞體，也稱為柔性納米脂質(zhì)體因此產(chǎn)生。該劑型具有許多特性，其與脂質(zhì)體最大的不同就是具有高度的變形能力，這種變化傳遞體透皮吸收的驅(qū)動(dòng)力是滲透壓差，通過(guò)制劑內(nèi)的膽酸分子在穿透皮膚的過(guò)程中發(fā)生積聚，從而對(duì)傳遞體可發(fā)生較明顯的形變，在透過(guò)角質(zhì)層多次變形時(shí)，可以使小分子及大分子( 多肽或蛋白質(zhì)) 能順利包含在傳遞體內(nèi)部根據(jù)其對(duì)周邊細(xì)胞產(chǎn)生的間隙擴(kuò)大而成功進(jìn)入體循環(huán)。

醇質(zhì)體含有高濃度的醇( 20% ～45%) ，是一種具有多層囊泡結(jié)構(gòu)，比脂質(zhì)體有更強(qiáng)滲透能力的新型載藥系統(tǒng)。其促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透的機(jī)制在于溶解在醇質(zhì)體磷脂層中的高濃度的醇( 乙醇、異丙醇等) 可增強(qiáng)膜的柔性和流動(dòng)性，使其在傳遞過(guò)程中發(fā)生變形，更易通過(guò)比其更小的間隙，透過(guò)紊亂的角質(zhì)層，增強(qiáng)了滲透能力。

微乳是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按適當(dāng)比例自發(fā)形成的一種透明或半透明、低黏度、各向同性且熱力學(xué)穩(wěn)定的溶液體系。微乳的粒徑均勻，一般在10 ～ 100 nm 之間，穩(wěn)定性好。其通過(guò)增加藥物溶解度，提高內(nèi)外層皮膚間的濃度梯度促進(jìn)藥物經(jīng)皮通透性，自身的油相和表面活性劑同時(shí)也增加了角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層流動(dòng)性。

3）物理促滲方法

眾所周知，藥物物理穿過(guò)皮膚的最常用方法為皮下注射針，破壞皮膚屏障而達(dá)到給藥方法。但這種需要皮膚穿孔的方式將帶來(lái)直接的創(chuàng)傷與疼痛，從而降低了患者的順應(yīng)性，多數(shù)患者不愿意使用該類藥物。因此，為了改變用藥難度，克服給藥缺點(diǎn)，許多新的物理促透方法也因此出現(xiàn)，包括離子導(dǎo)入、超聲導(dǎo)入、微針以及電穿孔等。

離子導(dǎo)入法是在外加電場(chǎng)作用下，離子型藥物通過(guò)皮膚生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)的一種經(jīng)皮給藥物理促滲方法。該方法增加了皮膚的滲透性，但是未破壞皮膚屏障本身，所以它主要適用于攜帶電荷的小分子和一些高達(dá)幾千道爾頓的大分子藥物。離子導(dǎo)入最大的優(yōu)點(diǎn)是藥物的傳輸速度可以隨著電流的變化而變化，而電流可以很容易地由微處理器控制，在某些情況下，還可以由患者控制。

超聲導(dǎo)入法即超聲波法，是用超聲波能量促進(jìn)藥物經(jīng)皮穿透( 或吸收) 的方法。低頻超聲的促透效果優(yōu)于高頻超聲，其超聲的促透機(jī)制可能與其產(chǎn)生的熱效應(yīng)、空化效應(yīng)和流動(dòng)效應(yīng)有關(guān)。熱效應(yīng)可使超聲波作用處的組織獲得大量能量，從而加快了血液傳導(dǎo)與熱量的排出速度。

微針是經(jīng)微電子機(jī)械技術(shù)加工而成的一種呈針狀的微米級(jí)精細(xì)結(jié)構(gòu)，長(zhǎng)度一般在25 ～1 000 μm，制作材料多為硅、金屬、聚合物等。根據(jù)其遞送藥物的方式分類，微針可被分為實(shí)心微針、中空微針、鍍層微針、可溶微針和相轉(zhuǎn)化微針。微針透皮給藥系統(tǒng)的機(jī)制是藥物通過(guò)微針穿透皮膚角質(zhì)層進(jìn)入皮膚后形成的微小孔道進(jìn)入皮膚，達(dá)到促進(jìn)經(jīng)皮滲透和到達(dá)皮膚特定深度的效果。微針劑型在一定程度上規(guī)避了受試者皮膚狀態(tài)的差異，提高用藥準(zhǔn)確性與患者差異性，但該劑型對(duì)皮膚的刺激較大，可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)等，傳統(tǒng)的微針由于針尖厚度較小，易發(fā)生脆碎，有可能在皮膚內(nèi)部斷裂、滯留及產(chǎn)生不良反應(yīng)。

電穿孔法又稱電致孔，是施加瞬時(shí)高壓電脈沖電場(chǎng)于細(xì)胞膜等脂質(zhì)雙分子層，使之形成暫時(shí)、可逆的親水性孔道而增加細(xì)胞及組織膜的通透性過(guò)程。電穿孔法的透過(guò)效能受到電脈沖參數(shù)的影響，電壓增加能提高擊穿人體復(fù)雜皮膚屏障的能力，從而顯著增加人表皮滲透性，使藥物能更大量地透過(guò)皮膚。另外，增強(qiáng)施加的脈沖數(shù)量與延長(zhǎng)脈沖持續(xù)時(shí)間也能達(dá)到增加藥物透過(guò)量的作用。近年來(lái)電穿孔在科研人員的研究過(guò)程中也誕生許多成果，Eriksson 等通過(guò)電致孔實(shí)現(xiàn)了前列腺癌DNA 疫苗的經(jīng)皮給藥，跟蹤觀察患者，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率較低。電穿孔特別適用于生物大分子的經(jīng)皮給藥，它在蛋白質(zhì)、寡核苷酸、小分子、肝素、胰島素、右旋糖酐和維生素C 的傳遞方面有積極的應(yīng)用。